A construção do Teatro de São Carlos foi promovida em 1792 por um conjunto de figuras da elite da capital, tendo a sua inauguração tido lugar a 30 de Junho de 1793 com a ópera La ballerina amante, de Cimarosa. O plano do arquitecto José da Costa e Silva baseava-se em modelos italianos, e o espaço funcionaria durante várias décadas, de facto, como um «teatro italiano», importando desse circuito não só o repertório como a generalidade dos seus profissionais. As óperas de Rossini chegam ainda em 1815, e após uma breve interrupção na actividade do teatro entre 1828 e 1833 (no contexto do domínio miguelista e da Guerra Civil), a reabertura em 1834 introduzia a música de Donizetti e Bellini, seguida do repertório verdiano a partir de 1843¹.
Em 1854, o Teatro de São Carlos tornou-se definitivamente propriedade pública, com o resgate pelo Estado da dívida ainda existente aos descendentes dos financiadores originais². A partir da década de 1860, o peso da tradição operática italiana começou a ser enfrentado por um crescimento da importância da ópera francesa na programação. Foi também impactante a introdução das óperas de Wagner (a partir de 1883, com a estreia nacional de Lohengrin), inicialmente em versões italianas, bem como da música de Puccini e da Giovine Scuola na década de 1890³.
Após a implantação da República a 5 de Outubro de 1910, a actividade do Teatro de São Carlos seria suspensa em 1912, devido essencialmente à ausência de consenso entre os protagonistas do novo regime republicano quanto à função a atribuir à instituição⁴. Já na viragem para a década de 1920 a sua administração foi concedida à nova Sociedade do Teatro de São Carlos, Lda., que organizou uma série de temporadas líricas até 1924, sob a direcção do empresário italiano Ercole Casali. Este cultivou um repertório centrado nos dramas musicais wagnerianos e nas óperas mais populares do repertório tardo-oitocentista francês e italiano⁵. Em 1926 a adjudicação em concurso público foi ganha por Ricardo Covões, empresário do Coliseu do Recreios, que ainda organizou a temporada de 1926/1927 com a direcção artística de Luís de Freitas Branco, mas a instituição rapidamente veria a sua actividade comprometida na sequência do golpe militar de 28 de Maio de 1926⁶.
O teatro viria mesmo a encerrar em 1934 para obras de restauro, que só seriam levadas a efeito a partir de 1938, reabrindo as suas portas ao público em 1940, no contexto da Exposição do Mundo Português e das comemorações dos 300 anos da Restauração. E foi já em 1943, no âmbito das comemorações dos seus 150 anos, que a instituição adoptou a designação de Teatro Nacional de São Carlos, passando a ser directamente administrado pelo Estado a partir de 1946. A nova direcção de José de Figueiredo marcou o início de um longo ciclo de temporadas líricas, que reforçou o lugar do teatro junto das elites⁷.
A vida do Teatro de São Carlos conheceria uma nova fase imediatamente após a revolução de 25 de Abril de 1974. A indecisão política em relação ao seu estatuto e financiamento acabaria por resultar na sua transformação em empresa pública em 1980, a qual seria dissolvida em 1992 para dar lugar à Fundação de São Carlos, por sua vez extinta em 1998 para a instituição retomar a designação de Teatro Nacional de São Carlos. Quanto ao repertório, acentuou-se a partir de 1974 o número de estreias nacionais de exemplares do repertório barroco e contemporâneo, notando-se, a partir da década de 1990, uma tentativa de equilíbrio entre o repertório popular e outro mais ousado⁸.
Na actualidade, a instituição integra dois agrupamentos artísticos residentes: o Coro do Teatro Nacional de São Carlos, criado em 1943, e a Orquestra Sinfónica Portuguesa, criada em 1993 (e que então tomava o lugar da anterior Orquestra Sinfónica do Teatro Nacional de São Carlos). A gestão de toda a estrutura (assim como da Companhia Nacional de Bailado e dos Estúdios Victor Cordón) é da responsabilidade do OPART — Organismo de Produção Artística, E.P.E., fundado a 27 de Abril de 2007, que assume como missão a prestação de serviço público de âmbito nacional na área da cultura musico-teatral⁹.